生物材料在牙髓再生治疗中的应用
主编：［爱尔兰］亨利·F·邓肯（Henry.F Duncan）
［英］保罗·罗伊·库珀（Paul Roy Cooper）
年轻恒牙具有非常独特的解剖结构。死髓年轻恒牙根尖开放、难以封闭，并且牙本质薄弱，不适合常规根管治疗。虽然使用氢氧化钙［Ca(OH)2］或三氧化聚合物（MTA）进行根尖诱导成形术可使根尖封闭，但是它既不会促进牙根发育，也不会恢复牙髓的免疫能力，使牙根丧失了进一步发育完成的机会（例如牙本质壁增厚和根尖发育成熟），从而增加了根折的风险。牙 髓-牙本质复合体的再生有助于维持天然牙列功能，特别是当外伤导致年轻恒牙牙根发育中断时。临床可用的再生策略，即引血，根管内封药：三联（TAP，环丙沙星、甲硝唑和米诺环素）和二联（DAP，无米诺环素）高浓度抗生素糊剂或Ca(OH)2。本文目的是探讨根管消毒药物的生物相容性以及生物材料（支架）、干细胞和生长因子在牙髓再生治疗中的应用。
根管消毒在牙髓再生治疗中的作用
常规抗菌治疗方法概述
在牙髓再生治疗中，根管消毒与血凝块的形成（即基于纤维蛋白的支架）在新生组织形成和牙根发育成熟中具有关键作用。尽管牙髓再生治疗具有良好的临床效果，但其生物学效果不可预知。根尖周病变愈合以及牙根发育不一定表明根管内形成了类似于牙髓-牙本质复合体的组织。临床上实现真正的牙髓再生仍然困难重重，特别是由于根管系统内存在残留的细菌/生物膜，因此需要既不危害干细胞分化又具有强大消毒效果的抗菌策略。
最早用于牙髓再生治疗的第一种抗菌剂是三抗糊剂（TAP）。一些研究证实，TAP尽管无法清除所有细菌，但是可以有效地消毒根管系统。TAP能够清除大约75%的病原体。由于牙本质小管的存在，与软组织相比，感染的牙齿更难消毒。位于牙本质小管深层的残余细菌，可在根管消毒后存活。TAP已在全世界广泛使用，一些病例报告显示，这3种抗生素的混合物可能会使牙齿染色，导致牙齿明显变色，造成美学方面的问题。这是由于TAP中的米诺环素成分所致，为了避免牙齿染色，可使用不染色的抗生素替代米诺环素，比如阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素/磷霉素和头孢克洛。目前临床中可使用含有两种抗生素的抗菌糊剂，比如环丙沙星和甲硝唑组成的双抗糊剂（DAP）。尽管如此 ，与DAP相比，TAP可去除更多细菌。
除了具有抗菌作用或者造成牙齿染色外，牙髓再生治疗中使用的抗生素糊剂会对再生带来严重风险，因为高浓度的抗生素对牙髓干细胞（DPSC）和根尖牙乳头干细胞（SCAP）具有潜在毒性；此外，TAP可以抑制牙本质中生长因子的释放，因此可能影响再生过程。学者们已经尝试通过降低抗生素药物浓度来降低其细胞毒性。有研究比较了TAP与DAP在不同浓度（例如0.1 mg/ml、1 mg/ml和10 mg/ml）下的抗菌能力和细胞毒性，尽管浓度较低的糊剂无干细胞毒性，但不足以清除细菌，10 mg/ml的抗菌糊剂可有效降低细菌水平，但是它们的细胞毒性也更大。另一项类似研究测试了TAP和 DAP 在 0.01 mg/ml、 0.1 mg/ml、1 mg/ml、10 mg/ml和100 mg/ml浓度下的作用，发现浓度lt;1 mg/ml时对干细胞存活率（细胞存活率接近100%）没有显著影响，而浓度为1 mg/ml、10 mg/ml和100 mg/ml时，干细胞的存活率分别为58%、8%和1.3%。因此，TAP和DAP的最大消毒能力和最小细胞毒性之间难以取得平衡。为此，学者们提出了替代的抗菌策略，我们将在后文中探讨。
纳米纤维根管内药物递送系统
近年来，在牙科领域，静电纺丝技术已用于制造含抗生素的纳米纤维药物递送系统。将含抗生素的纳米纤维作为三维（3D）管状药物递送系统，放置在死髓牙的根管系统中，由于添加了低浓度抗生素，这些纳米纤维缓慢释放药物，清除感染，从而创造出有利于组织再生的无菌环境。
在静电纺丝过程中，制备含有所需浓度抗生素的聚合物溶液/溶体，以生产纳米纤维。将一种或几种抗生素掺入所选择的聚合物溶液，从而制作出具有窄谱或广谱作用（例如环丙沙星、甲硝唑和米诺环素等）、可抑制病原体生长的纤维。最近的一项研究使用人牙根片段上形成的粪肠球菌（Ef）生物膜测试含有环丙沙星的聚合物纳米纤维，发现25 wt.%环丙沙星较5 wt.%环丙沙星纳米纤维可最大限度地去除细菌生物膜。
为了提高纳米纤维的抗菌效果，并且基于使用TAP作为牙髓再生治疗标准的几项研究，进一步开发出了三联（甲硝唑、环丙沙星和米诺环素）抗生素洗脱纳米纤维，选择内氏放线菌，使用共聚焦激光扫描显微镜测定活/死细菌细胞，发现暴露于三联抗生素洗脱纳米纤维（即TAP支架）的感染样本中大量细菌死亡。
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