炎症牙髓干细胞起步研究与未来发展

0 引言 Introduction

干细胞是一类具有自我更新、多向分化能力及免疫调节作用的细胞[1]。牙髓干细胞(dental pulp stem cells，DPSCs)是指从牙髓中分离的一种具有干细胞性质的细胞。牙髓干细胞作为一种可以替代骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的成体干细胞(adult stem cells，ACS)[2-3]，因其特有的生物学性能和潜在的生物医学价值，成为干细胞相关研究领域的热点，越来越受到当今研究者的重视。学者们不仅就牙髓干细胞的基础研究[2,4]，而且就其临床应用做了大量的研究工作[5-9]。近年来，炎症牙髓干细胞(dental pulp stem cells-inflamed pulps，DPSC-IPs)被成功分离并进行相关研究之后[10]，更是因其材料来源广泛、伦理学限制较少、利用废弃医疗资源等优点越来越引人注目，因此全面地了解国内外对于炎症牙髓干细胞的研究进展是很有必要的。

Nakashima等、d'Aquino等及Telles等学者对于牙髓干细胞已经进行了相关综述[7,11-12]，但是目前对于炎症牙髓干细胞的研究综述尚无报道。炎症牙髓中干细胞的存在情况如何？炎症牙髓干细胞的生物学性能和正常牙髓干细胞(dental pulp stem cells-normal pulps，DPSC-NPs)相比有什么异同之处？炎症牙髓干细胞的研究热点有哪些？炎症牙髓干细胞未来的可能研究方向有哪些？本文拟通过循证医学的方法系统评价近年来国内外对于炎症牙髓干细胞这一课题的研究进展，总结分析炎症牙髓干细胞的研究历史、材料来源、细胞培养、表面标志、扩增能力、多向分化能力、动物模型及临床应用前景等方面背景知识，并就此课题做一综述。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 检索策略 根据循证医学文献检索策略[13]，利用电子计算机检索英文数据库——PubMed(Medline)、Web of Science；中文数据库——中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)及维普期刊资源整合服务平台(VIP)，并检索会议及学位论文等灰色文献数据库，检索时限为各数据库建库至2014年2月。检索采用医学主题词(medical subject headings, MeSH)与自由词相结合的方式，英文检索词为：Pulptis(Inflam* Dental Pulp*、Human Dental Pulp with Irreversible Pulpitis)、Stem Cell*，中文检索词为：牙髓炎(炎症牙髓、不可逆性牙髓炎)、干细胞。所有的检索策略通过多次检索后确定，检索词及具体检索方法根据具体数据库进行调整，同时追溯已检索到的参考文献以提高检索查全率。通过网络下载、高校文献传递及联系原作者等方式获取摘要及全文。以PubMed为例，检索式为：(Pulptis OR Inflam* Dental Pulp* OR Human Dental Pulp with Irreversible Pulpitis)AND Stem Cell*，具体检索策略见图1。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①文章所述内容与炎症牙髓干细胞密切相关，包含基础与临床研究。②同一领域选取近期或者权威杂志发表者。

排除标准：①单纯论述牙髓干细胞，未涉及炎症牙髓干细胞的文献。②重复类文献。③综述类文献。

1.3 文献筛选、质量评价与统计学分析 将初次检索得到的文献导入EndNote X6文献管理软件(Thomson Corporation，Stamford)进行汇总。文献初次筛选由2位研究者(赵华翔、张博)根据纳入与排除标准独立评价文题和摘要，排除重复及明显不相关文献，对分歧难以确定是否纳入的文献，加入第3位研究者(辛欣)独立评价文题和摘要后协商确定，所有的评价者均有良好的英文阅读能力与相关生物医学及口腔医学背景知识。在获得全文后，按照初次筛选的方法阅读全文后进行筛选，最终确定纳入的研究。基于循证医学的原理，根据实验类型、研究材料、实验方法、检测标准和实验结果比较，制定文献质量评估方法。

由于本文评价的是炎症牙髓干细胞的研究进展，存在研究异质性，故不进行不同实验之间的比较。因文献检测结果未使用统一标准，故本次评价未进行不同实验间的统计学分析。

图1 炎症牙髓干细胞研究进展检索策略

图2 炎症牙髓干细胞文献筛选流程及结果

表1 炎症牙髓干细胞研究进展纳入文献?

表2 炎症牙髓干细胞表面标志物表达?

2 结果 Results

2.1 纳入研究的文献基本情况 初检得到文献167篇，其中英文文献131篇，中文文献36篇。经3位研究者(赵华翔、张博及辛欣)逐层筛选后，最终纳入11篇文献进行评价[10，14-23]，文献筛选流程和结果见图2，纳入研究的文献见表1。

2.2 炎症牙髓干细胞的研究历史 2008年，Jiang等[24]报道了炎症牙髓组织比正常牙髓组织表达更多的SDF-1/CXCR4，而SDF-1/CXCR4作为一种趋化因子，在一些造血干/组细胞表面表达，并且促进骨髓基质干细胞的分化[25-26]，这些提示了在炎症牙髓组织中也许存在着间充质干细胞。Huang等[14]于2009年从冠折露髓4 d的上颌恒切牙中分离并提取出了具有干细胞性质的细胞群落，并且首次应用拔髓提取而非传统的劈牙提取的方法成功分离出牙髓干细胞，这为今后从不可逆性牙髓炎的牙齿中提取牙髓奠定了技术基础。2010年，Alongi等[10]和Wang等[16]分别从临床诊断为不可逆性牙髓炎的恒牙牙髓中分离出干细胞；同年，Tandon等[15]从炎症乳牙牙髓中成功分离出了具有干细胞性质的细胞群落并进行了相关生物性能测试。其后，Saha等[17]详细描述了从炎症牙髓组织中提取分离干细胞的实验操作细节；Saha等[17]、Pereira等[19]及赵珊梅[21]分别进行了炎症牙髓干细胞与正常牙髓干细胞的生物学性能比较(包括自我扩增能力及多向分化能力)。Pereira等[18]、Wang等[22]和Kim等[23]在2012至2014年间探究了低强度激光(low-level laser therapy,LLLT)、矿物三氧化物(mineral trioxide aggregrate,MTA)及成纤维生长因子2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)对于炎症牙髓干细胞的扩增和多向分化能力的影响；而Wang等[20]尝试从遭受缺血刺激后的牙髓干细胞中分离出侧群细胞(side population，SP)并进行生物学性能的分析。值得一提的是，在建立炎症牙髓干细胞动物模型方面，Wang等[22]于2013年利用人工暴露髓腔的方法成功建立了炎症牙髓干细胞的SD大鼠模型(Sprague–Dawley rats)，并用于随后的实验研究。

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